可同时递送两种药物、光控释药、肿瘤靶向
新型药物载体减轻化疗副作用
团队利用金纳米粒子对有机金属骨架进行原位杂化，从而获得具有同时递送化疗药物和免疫增敏药物的纳米载体。同时还利用多种化学修饰，使纳米载体具备了光控释放、肿瘤靶向的作用，极大地提高了肝胆胰肿瘤治疗的精准性和有效性，减轻了药物的副作用。
◎洪恒飞 杜 阳 本报记者 江 耘
将化疗药物与吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）抑制剂联合应用，可显著激活人体抗肿瘤免疫反应、提升疗效。然而，这种有望成为临床治疗恶性肿瘤一缕曙光的联合疗法仍然会不可避免地引发一定的副作用，这限制了该疗法的应用普及。
浙江大学医学院附属第二医院院长、肝胆胰外科学科带头人王伟林教授和浙江大学高分子系毛峥伟教授团队利用金纳米粒子对有机金属骨架进行原位杂化，从而获得具有同时递送化疗药物和免疫增敏药物的纳米载体。相关研究发表在近日出版的国际顶级期刊《先进材料》上。
“同时我们还利用多种化学修饰，使纳米载体具备了光控释药、肿瘤靶向的作用，极大地提高了肝胆胰肿瘤治疗的精准性和有效性，减轻了药物的副作用。”论文第一作者、浙江大学医学院附属第二医院丁元博士介绍。
组合疗法治肿瘤 对人体有一定副作用
肿瘤免疫治疗是近年来新兴的肿瘤治疗方式。人体免疫细胞抗击肿瘤，需要对肿瘤抗原进行识别和呈递。一旦肿瘤隐藏自身特异性抗原，免疫系统就无法对其进行识别，也就无法产生抗肿瘤免疫反应。免疫治疗的原理即解除肿瘤这种隐身特性，促使免疫细胞识别并杀伤肿瘤细胞。
由于肿瘤具有异质性，在接受免疫治疗后只有一小部分患者体内会产生有效的T细胞杀伤肿瘤细胞的免疫反应。
“肿瘤细胞抗原能刺激特定的免疫细胞，使免疫细胞活化、增殖、分化，最终产生抗体和效应T细胞，这一特性被称为肿瘤免疫原性。”王伟林介绍，由于肿瘤免疫原性较弱，因此很难引起强烈免疫杀伤反应。“这是肿瘤逃避机体免疫监视、导致免疫治疗效果不佳的重要机制。”
化疗药物可以增强肿瘤对免疫治疗的敏感程度，诱导肿瘤细胞强烈、持续的免疫原性死亡，从而增强免疫治疗的有效性。此时，再利用IDO抑制剂，可以进一步激活T细胞产生免疫反应最终消灭肿瘤组织，提高化疗的疗效。
“目前IDO抑制剂并未批准上市，但从2015年起，在国际范围内，其与化疗药联用的临床试验就已经初步开展，目前多项临床研究已经进入三期，正式进入临床应用指日可待。”王伟林说，化疗药物和IDO抑制剂相辅相成，但进入人体后，由于非特异性富集，仍会对人体造成一定的副作用。
近红外光控制 定点释放纳米药物
“团队利用金纳米粒子对有机金属骨架进行原位杂化。”毛峥伟解释道，就是将氯金酸溶液加入有机金属骨架中，通过一系列化学反应让有机金属骨架表面生长金纳米粒子，整体外形像表面嵌了很多葡萄干的球形蛋糕。
近年来，金纳米粒子因具有表面等离子共振吸收的特性被广泛用于生物传感和医学检测。例如新冠病毒的胶体金检测法，修饰了抗体的胶体金在和抗原如病毒结合后产生检测信号。4-氨基苯硫醇可与金纳米粒子结合，并在光照下被金表面等离子激元催化形成二聚体，提升信号强度。
研究团队从中得到启发，尝试利用药物与金纳米粒子结合发生二聚化的特性，开展药物光控释放的研究。
“光具有非常好的可控性，但通过光来控制药物释放，以往并不多见，需要先解决一项技术难题。”毛峥伟介绍，过去通常只能做到使用紫外光、可见光等低波段的光，这些光波长短、穿透性很差。“但近红外光的穿透性相比于它们大大提升，从几个微米增加到了几个厘米的厚度，使得光控释药物在体内更容易实现。”
研究团队用近红外光照射肿瘤部位后，肿瘤部位富集的纳米药物可以响应性定点释放，从而能显著减少对正常细胞的损害。
防止被干扰或清除 运输载体“武装改造”
研究中，金纳米粒子起到的是前药载体和近红外响应器的作用。有机金属骨架主要作为整个纳米药物的基质，并且通过疏水作用将IDO抑制剂吸附在其孔道内，起到载药的作用。
“还有一个问题是，药物在体内易被血液中的蛋白结合并被巨噬细胞清除。”毛峥伟说，团队对载体进行结构修饰，使其具备高度的血循环稳定性和肿瘤靶向特异性，使纳米药物可以持续、稳定、精准地投递到肿瘤部位，并进行富集，力求以最小的剂量，精准靶向肿瘤并通过近红外光响应释放技术激活化疗药物和IDO抑制剂，从而引发人体抗肿瘤免疫反应，实现精准肿瘤治疗。
通过荧光成像显示，这种方式运送的抗癌药物能够被肿瘤细胞特异性吞噬，在近红外光照射的控制下只有肿瘤细胞才能特异性激活，不会让在光照区域以外的正常组织的细胞被激活，因此大大避免了药物的副作用。
“在治疗期间，注射纳米药物的小鼠体重没有明显减轻，而且没有监测到明显的毒性症状。”丁元表示，后续团队还将开展长期深入的安全性研究。
“目前利用金纳米载体开发的新型抗肿瘤药物已完成小动物实验，验证了其有效性和安全性，团队准备进一步在大动物身上系统评估其生物安全性，为临床研究奠定基础。”王伟林表示，团队同时在攻关纳米药物大规模稳定生产的方法，以期尽早实现药物的产业化发展。
