看清它的结构，人类有望“完美”对抗抑郁
氯胺酮抑制NMDA受体活性的关键机制。
本报讯（首席记者许琦敏）有没有一种药，可以根治影响了世界3亿多人口的抑郁症？这个全球医学界为之探索了几十年的梦想，如今距离实现又迈出关键一步。
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究组与中国科学院上海药物研究所罗成研究组合作，通过冷冻电镜解析了谷氨酸门控离子通道NMDA受体结合快速抗抑郁药氯胺酮的三维结构，确定了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并阐明了氯胺酮与NMDA受体结合的分子基础。该研究为靶向NMDA受体设计新型抗抑郁药的研发提供了重要基础。近日，国际顶尖学术期刊《自然》在线发表了这项成果。
“开展这项研究，源于闺蜜两年多前给我讲的一个故事。”竺淑佳说，闺蜜家里有位70岁老人一直诉说自己身体不适，但儿女带她检查身体却一切正常，就在“没病”的结论得出半年后，老人在家自杀了。 “实际上，她得的是严重的抑郁症。”竺淑佳解释，抑郁症其实是大脑有了器质性病变，如果及时采用药物、物理及心理治疗，是可以得到控制、缓解甚至有希望痊愈的。
然而，令医生头疼的是，至今世界上还没有一种兼具起效快、副作用小、可根除疾病等优点的抗抑郁药物。2019年3月，美国食品药品监管局批准曾被用作麻醉剂的S-氯胺酮上市，它也由此成为目前最好的快速抗抑郁药——每公斤体重只需不到0.5毫克，就能在几小时内让被自杀念头折磨到崩溃的重度抑郁症患者改善低落情绪，且药效可持续一两周。
传统抗抑郁药动辄数周方能起效，且对1/3患者无效，相比之下，S-氯胺酮可谓是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。然而，它一旦使用不当，易造成分离性幻觉和成瘾等副作用，自上世纪90年代起就被欧美国家严格管制。
竺淑佳希望，通过精细的蛋白质结构解析，找出S-氯胺酮抗抑郁的奥秘，从而设计出更完美的抗抑郁新药。“通过冷冻电镜，我们得到了3.5埃的高清三维结构，还模拟出了分子药物动态作用的过程。”她介绍，NMDA受体有很多种亚型，研究组解析了S-氯胺酮与人源GluN1-GluN2A和GluN1-GluN2B亚型的复合物结构，“在受体跨膜区内，我们发现了一个‘口袋’，S-氯胺酮就在这个口袋里与NMDA受体结合”。
有趣的是，S-氯胺酮在NMDA受体的“口袋”里并不安分，会上蹿下跳。竺淑佳团队还观察了S-氯胺酮的镜像分子“姐妹”R-氯胺酮，发现它这位“姐妹”比较安静，虽然起效略缓于S-氯胺酮，但药效持续可长达两三周。据悉，目前国内已有药企对该分子开展临床研究。竺淑佳希望这项成果能推动抗抑郁新药的后续研发。
此外，联合研究团队还发现，某些基因突变会使氯胺酮类药物无法与NMDA受体结合，从而失去抗抑郁的疗效。这也将为抑郁症的个性化精准治疗提供理论支持。
