吸大麻后大脑发生了什么?上海科学家研究成果在自然杂志发表

人类吸大麻后,大脑里发生了什么?关于这一问题,上海科学家有了最新研究成果,并且这一研究成果对疼痛炎症和尼古丁成瘾等疾病的药物开发很有帮助。7月6日凌晨,这项成果在国际顶尖学术期刊《自然》(《Natur

人类吸大麻后,大脑里发生了什么?

关于这一问题,上海科学家有了最新研究成果,并且这一研究成果对疼痛炎症和尼古丁成瘾等疾病的药物开发很有帮助。

7月6日凌晨,这项成果在国际顶尖学术期刊《自然》(《Nature》)上发表,并作为重点文章推介。该研究是上海科技大学iHuman研究所继2016年10月首次发表大麻素受体CB1与拮抗剂复合物的高分辨率三维结构之后的又一重大突破。

澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者从上海科技大学获悉,这次的研究成果呈现了人类吸大麻后,大脑内大麻素受体与大麻的成瘾性物质四氢大麻酚(THC)是如何相互作用的,简单说,搞清楚了四氢大麻酚类激动剂小分子对大脑内中枢神经系统里的大麻素受体是如何调控的。

CB1与激动剂复合物的三维结构(a);激动剂与拮抗剂小分子结合方式及结合口袋比较(b-d, 蓝色: 与拮抗剂AM6538结合的受体;橙色: 与激动剂AM11542结合的受体)。  本文图均为上科大供图

搞清了人体内大麻素受体的“阴阳两面” 

大麻素受体CB1是人体中枢神经系统表达量最高的GPCR之一,它对人的精神和情绪调节至关重要。

2016年10月,iHuman研究所团队率先在国际学术期刊《细胞》(《Cell》)上发表了人源大麻素受体CB1与拮抗剂小分子AM6538复合物的高分辨率三维结构,该结构揭示了CB1在非活化状态下的构象以及拮抗剂小分子与受体之间的作用模式,对设计更加特异、副作用更小的拮抗剂类药物,比如肥胖、及肥胖引起的代谢类疾病,肝纤维化及尼古丁成瘾等疾病,具有极大的促进作用。

大麻素受体CB1的激动剂在疼痛、炎症、多发性硬化症及神经退行性疾病等的治疗中有非常大的潜力,但激动剂小分子,例如大麻里的主要精神类成分THC,是如何与CB1相互作用以及受体的活化机制等尚不清楚。

目前已解析的GPCR三维结构中大部分是与拮抗剂配体的复合物,与激动剂结合的活化状态的GPCR构象非常活跃且不稳定,解析其复合物结构的难度相对较大。

为获得大麻素受体CB1与激动剂复合物的三维结构,iHuman研究团队与美国东北大学的Makriyannis实验室合作,成功解析了大麻素受体CB1与两种新型激动剂小分子AM11542和AM841复合物的三维精细结构。

该结构不仅揭示了激动剂小分子与CB1的相互作用模式,更重要的是,研究者发现,这与之前解析的CB1-拮抗剂小分子复合物结构相比,发生了很大的构象变化。这些结构特征也从分子水平解释了,为何大麻素受体CB1可与多种不同类型的配体相互作用,参与和调控人体中多种非常重要的生理活动,也为今后针对GPCR的药物设计提供了新的思路。

该研究的另一重要发现是,首次从三维结构上观测到两个氨基酸在受体激活过程中的协同构象变化,这一变化可能与CB1的活化机制密切相关。

“掌握了CB1与激动剂和拮抗剂复合物的三维结构信息,或者说看清了这个受体的‘阴阳双面’,不仅对于内源性大麻素系统的功能机制研究极其重要,对一系列疾病,如炎症、疼痛和多发性硬化症等的药物研发有重要的指导意义。” iHuman研究所副所长刘志杰教授表示,由于大麻滥用及合法化等问题,该研究也有非常重要的社会价值,“我们很高兴能取得了这个历史性突破。”

iHuman研究团队部分成员合影。从左至右:濮梦辰,吴屹然,刘志杰,华甜,Raymond Stevens,曲露,丁康。

第一作者华甜:为这项研究主动推迟博士毕业 

该项研究由iHuman研究所副所长、教授刘志杰课题组,创始所长、特聘教授Raymond Stevens课题组,iHuman研究所研究副教授、生命学院助理教授赵素文课题组及其它合作单位共同完成。刘志杰、赵素文是论文的共同通讯作者,刘志杰课题组博士研究生华甜(与中科院生物物理研究所联合培养)是论文第一作者,上科大是第一完成单位。

值得一提的是,这也是博士研究生华甜继2016年10月发表在《Cell》后,作为第一作者取得的第二项重大科研成果,“其实这项研究在去年向《Cell》投稿前后就开始了,是同步进行的,为了及时攻克CB1与激动剂复合物的晶体结构,我主动把博士毕业的时间延后了一年。”华甜说。

华甜的导师刘志杰表示,华甜的成功并不意外,她十分刻苦,几乎每天在实验室工作17个小时,春节只回家几天就匆匆赶回上海的实验室。

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