我科学家揭示氯胺酮快速抗抑郁的分子机制
为设计新型抗抑郁药研发提供重要理论基础
作者：本报记者 颜维琦
【科技前沿】
本报上海7月28日电(记者颜维琦)7月28日晚，《自然》期刊在线发表题为《氯胺酮作用于人源NMDA受体的结构基础》的研究论文。该研究清晰揭示了氯胺酮快速抗抑郁作用的分子机制，为设计新型抗抑郁药的研发，特别是促进氯胺酮衍生药物的开发，提供了重要理论基础，给抑郁症患者带来新的曙光。
抑郁症是一种最常见的精神疾病。有统计显示，全球范围内近3亿不同年龄段的人患有抑郁症，但长期以来，针对抑郁症治疗，缺乏快速高效的药物。2019年，氯胺酮作为新型抗抑郁药投入临床使用，这是抗抑郁领域近几十年来最重要的发现。一剂亚麻醉剂量的用药，几小时内就能显著改善患者情绪低落等症状，甚至减弱自杀意念，尤其对难治性抑郁症有治疗效果。然而，与此并存的分离性幻觉、成瘾等副作用，同样不容忽视。由此，研发副作用更小且能快速起效的新型抗抑郁药，成为全世界众多科学家努力的方向。
“抑郁症不是心理疾病，并非很多人认为的内心脆弱，而是患者的脑区内部发生了变化，大脑突触受损。”中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心竺淑佳研究员介绍，其课题组长期从事NMDA受体结构和功能的系列研究。这是一类兴奋性谷氨酸受体，可调节大脑神经突触的可塑性。已有研究显示，NMDA受体功能障碍与神经系统疾病密切相关，氯胺酮可通过抑制NMDA受体通道活性，参与突触传递及突触可塑性信号通路的调控，进而恢复慢性压力导致的皮层与海马区域的突触损伤。
出生于1984年的竺淑佳，从事NMDA受体研究十多年，两年前将视线聚焦到氯胺酮与NMDA受体结合的分子机制。“攻克疾病，关键在于对基本生物学机制的探究。”她认为，抑郁症是可以治愈的，需要药物、物理、心理等多种医学手段的精准介入。该项研究中，通过冷冻电镜“看到”并确认了氯胺酮在NMDA受体上的结合位点，并通过电生理功能实验和分子动力学模拟，进一步阐明氯胺酮与NMDA受体结合的分子基础，希望以此推动相关疾病的临床治疗。
“这项精细且有趣的研究解决了NMDA受体结构生物学中一个重要且适时的问题。”国内外该领域专家对此高度认可，“考虑到氯胺酮在临床上作为抗抑郁新药应用的潜力，该研究非常及时，同时为理解临床上已知的改变氯胺酮结合特征的病人突变提供重要信息。”
结构生物学家张明杰院士认为，这一突破性的工作有着极其重要的科学意义和临床价值，有望催生临床表现更佳的治疗抑郁的药物组合。
该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心(神经科学研究所)、神经科学国家重点实验室、上海脑科学与类脑研究中心竺淑佳研究组与中科院上海药物研究所罗成研究组合作完成。
