近日，中国科学院院士、复旦大学附属妇产科医院黄荷凤团队研发了一种全新的无创产前筛查（NIPT）方法，首次实现了对染色体病和单基因病的同步筛查，同时大幅提高了无创产前筛查对目标疾病的检测性能。相关研究论文近日在线发表于《细胞发现》杂志上。
出生缺陷是指出生前发生的身体结构、器官功能或代谢异常，是导致新生儿和婴幼儿死亡、残疾的重要原因。2010年全球疾病负担研究显示，6.4%的新生儿死亡归因于出生缺陷，在所有死亡原因中排名第五。
近年来，随着我国出生缺陷防治体系的不断完善，三级防控措施深入实施，出生缺陷的防治工作取得了一定成效。但由于我国人口基数大，每年新增出生缺陷患儿数仍有10万例左右。
无创产前筛查可将染色体病扼杀在“摇篮”里
从20世纪60年代开始，医生就采用羊膜穿刺术抽取子宫内羊水进行唐氏综合征检测，但是这类侵入性的有创产前检测不仅需要在特定医疗机构进行、由专业医生操作，而且还会带来一定的流产或者宫内感染风险，不适用于大规模的孕妇普筛。
20世纪70年代，科研人员发现，孕妇外周血中妊娠相关血浆蛋白A和甲胎蛋白的浓度与唐氏综合征的患病风险有关。随后，科研人员开始采用这些血清学指标来筛查唐氏综合征，即早孕期或中孕期的“血清学唐筛”。但是血清学唐筛也有明显的缺陷——假阳性率很高。血清学唐筛结果为高风险的胎儿有大约40%是正常的。因此被诊断为唐筛高风险的产妇还需要进行羊膜穿刺术进行进一步的产前诊断，这又增加了侵入性操作相关的风险。
1997年，香港中文大学卢煜明教授发现孕妇血浆中存在胎儿的遗传物质DNA，这使得利用孕妇外周血中的胎儿游离DNA来筛查胎儿遗传性疾病成为可能；2008年，基于高通量测序的无创产前筛查开始向临床转化，很快就形成了稳定成熟的检测体系；2011年，无创产前基因检测技术开始临床应用并迅速在全球普及。
2016年，原国家卫生计生委员会发布了《孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断技术规范》，规定了无创产前检测技术的适用范围、临床服务流程、检测技术流程等内容。除唐氏综合征外，无创产前筛查还可以同时筛查18三体综合征和13三体综合征。这三者都属于染色体病。
同年，升级版无创产前筛查技术“无创Plus”开始了临床应用，从筛查3个疾病增加到筛查约100个疾病。“无创Plus”不仅可以筛查常染色体和性染色体数目变异，还可以筛查染色体微缺失微重复综合征。
单基因病无创产前筛查无法筛出染色体病
在由遗传因素导致的出生缺陷中，单基因病占比高达22.2%。在所有的新生儿死亡病例中，因单基因病致死的累计占比20%。目前全球已发现8000余种单基因病，综合发病率高达1%，其中99%以上的疾病无有效治疗方式。
“我国对胎儿染色体异常的产前筛查和产前诊断体系较为完备，而对单基因病的检测还相对薄弱。因此，阻断单基因病是我国新时期出生缺陷防控工作查漏补缺的关键环节。”黄荷凤在接受科技日报记者采访时说。
复旦大学附属妇产科医院教授徐晨明介绍，与染色体病不同，单基因病是由单个基因的一个或数个碱基突变引起。无创产前筛查通常使用的是低深度全基因组测序技术，无法检测单个基因的单碱基突变或小的插入或缺失，而高深度的全基因组测序又不具备临床适用性。
无创产前筛查在单基因病的应用方面发展相对缓慢。但随着新技术的不断出现，单基因病无创产前筛查有了较大进展。2012年，英国率先批准两种骨骼发育相关单基因病即软骨发育不全和致死性骨发育不良的无创产前诊断；2017年，美国的贝勒医学院也推出了可以检测44种单基因病的无创产前筛查产品；2021年，我国北京博昊云天科技有限公司（以下简称博昊基因）、深圳华大基因股份有限公司等也陆续推出了单基因病无创产前筛查产品，然而这些产品只能检测单基因病，却不能检测染色体病。
“三合一”技术实现同步筛查染色体异常和单基因病
染色体病与单基因病的分项检测使得产前筛查变得复杂、成本增加，如何只进行一次检测就能同时筛查出染色体病与单基因病成为摆在科学家面前的难题。
为此，黄荷凤团队联合博昊基因历经3年多研发，成功开发出“协同等位基因靶向富集测序技术”，实现了高度均一地对目标染色体区域内单核苷酸多态性位点等位基因片段化DNA的富集，以产生高信噪比的游离DNA测序数据。该团队利用新的基因组算法来分析目标区域的测序深度、等位基因分数、连锁单核苷酸多态性，精确地将胎儿基因组与母体背景分离，解决了无创产前筛查的技术缺陷。
通过关键试剂、实验方法和生物信息算法的创新，该技术首次实现了针对多种染色体非整倍体、染色体微缺失微重复和单基因病的同步无创产前筛查。
“在1129例回顾性样本中，我们检测到54个胎儿染色体非整倍体、8个微缺失微重复和8个单基因变异，灵敏度为100%，特异度为99.3%。”作为论文第一作者和通讯作者之一，徐晨明介绍，利用该技术开发的“三合一”无创产前筛查产品NIPT2 Pro，针对孕12周以上的单胎妊娠孕妇，只需10毫升外周血，一次采样就可以同步筛查胎儿115种常见、高发和后果严重的遗传性疾病。
“我们还进行了一项历时近2年的多中心前瞻性临床研究，即将形成科研成果。”黄荷凤表示，“将单基因病纳入现有的无创产前筛查体系具有显著的临床价值，将开启我国遗传性出生缺陷防控的新篇章。”
