研究团队在不同年龄阶段的小鼠中系统观察血脑屏障通透性变化后发现，血脑屏障渗漏并非只发生在小鼠的极老年阶段，而是在中年阶段就已经出现，并且随着年龄增长逐渐加重。
随着年龄增长，很多人会感到记忆力下降、反应变慢，也更容易受到脑小血管病、认知障碍等疾病困扰。长期以来，科学界一直在追问一个重要问题：大脑衰老究竟是从哪里开始的？
近日，中国科学院深圳先进技术研究院生物医药与技术研究所副研究员方程、马寅仲联合其他科研单位，在《神经元》发表最新研究。研究团队发现，大脑衰老早期与血脑屏障的逐渐失守有关。研究揭示了推动血脑屏障渗漏和大脑认知功能下降的关键信号分子主要促进因子超家族成员2a（Mfsd2a）以及相关调控机制，为大脑衰老研究和延缓认知功能下降带来新思路。
大脑“防线”在中年已悄然松动
在大脑与血液之间，有一道精密的“防线”——血脑屏障。它像一套严格的安检系统，控制哪些物质可以进入大脑，哪些潜在有害物质必须被挡在外面。然而，在衰老过程中，这道屏障会逐渐变得不再严密。血液中的蛋白质等分子一旦进入脑组织，可能引发神经炎症、脑血管损伤和认知功能下降。
过去，人们普遍认为，血脑屏障破坏主要是因为内皮细胞之间的紧密连接受损，相当于“墙缝变大了”。而且，这种破坏通常发生在极老年阶段。
然而，研究团队在不同年龄阶段的小鼠中系统观察血脑屏障通透性变化后发现，血脑屏障渗漏并非只发生在小鼠的极老年阶段，而是在中年阶段就已经出现，并且随着年龄增长逐渐加重。更值得注意的是，这种早期渗漏首先在海马体等与学习记忆密切相关的脑区出现。
“这提示我们，衰老大脑的屏障功能下降可能比想象中更早发生。”方程介绍，如果能够识别这一早期变化，就有可能为延缓脑衰老和认知功能下降找到更早的干预窗口。
为了进一步弄清血脑屏障早期渗漏的原因，研究团队重点比较了两条可能的通路：一条是细胞间通路，也就是传统意义上的紧密连接破坏；另一条是跨细胞通路，也就是物质通过内皮细胞内部的囊泡运输穿过血管壁的过程。
“我们研究发现，在衰老早期，血脑屏障虽然已经出现渗漏，但内皮细胞之间的紧密连接结构总体仍然保持完整。真正较早发生变化的，是脑血管内皮细胞内部的‘货运通道’——小窝蛋白相关转胞吞作用显著增强。”马寅仲介绍，转胞吞是指物质被内皮细胞膜包裹成囊泡，从血管一侧运输到另一侧并释放的过程，相当于细胞内部的主动“转运”机制。这意味着，衰老早期的血脑屏障并不是简单的“墙裂了”，而更像是血管内皮细胞内部原本受控的“货运通道”被异常打开，使血液中的大分子物质更容易穿过血管壁进入脑组织。
找到“安检”失灵的关键因子
是什么让这些异常的运输通道被打开？
研究团队发现，脑血管内皮细胞中的Mfsd2a是维持低水平转胞吞的重要分子。它不仅负责将二十二碳六烯酸（DHA）等有益脂质转运入脑，还能够抑制非特异性的囊泡运输。在衰老过程中，Mfsd2a的表达逐渐下降，而另一种蛋白质小窝蛋白-1（Cav-1）相关的囊泡运输则异常增强。
为了验证这一机制，研究人员利用腺相关病毒在老年小鼠脑血管内皮细胞中恢复Mfsd2a表达，或降低Cav-1表达。结果显示，异常转胞吞减少，血脑屏障渗漏得到明显缓解。“这说明，Mfsd2a下降并不只是血管衰老的一个伴随现象，而是推动血脑屏障早期渗漏的重要原因。”马寅仲解释。
为什么Mfsd2a会在衰老过程中下降？
通过筛选多种可能影响血脑屏障功能的分泌因子，研究人员发现，一种名为转化生长因子-β1（TGF-β1）的细胞因子能够显著抑制脑血管内皮细胞中Mfsd2a的表达。尽管TGF-β1在发育、组织修复、炎症和衰老过程中发挥重要调控作用。但是研究发现，随着年龄增长，脑内和血液循环中的TGF-β1水平均升高。机制研究显示，TGF-β1通过激活脑血管内皮细胞中一连串的信号传递反应，直接抑制Mfsd2a的转录，从而促进小窝样囊泡形成和非特异性物质的跨细胞转运。
进一步实验证实：在年轻小鼠中升高脑内或循环TGF-β1水平，可诱导出类似衰老的血脑屏障变化——Mfsd2a下降、脑血管内皮转胞吞增强以及血脑屏障渗漏增加。相反，在老年小鼠中，特异性敲除脑血管内皮细胞的Tgfbr2，或使用TGF-β受体抑制剂进行短期干预，则可以恢复Mfsd2a表达、减少异常转胞吞、改善血脑屏障完整性，甚至改善部分神经行为表现。
为延缓脑衰老提供新思路
该研究提出，衰老相关的血脑屏障破坏并不是单纯的结构老化，而是由全身性衰老信号、脑血管内皮功能改变和神经血管单元微环境重塑共同推动的过程。
其中，过度升高的TGF-β1通过抑制Mfsd2a，使原本受到严格限制的脑血管内皮转胞吞通路异常增强，进一步推动衰老早期血脑屏障渗漏。
“这一发现为理解衰老相关认知功能下降、脑小血管病和血管性认知障碍提供了新的机制解释。”马寅仲介绍，该研究将系统性衰老信号、神经血管完整性和认知功能下降联系起来，对脑小血管病和血管性认知障碍等以血脑屏障渗漏为重要病理特征的疾病具有直接临床启示意义。
未来，研究人员将进一步围绕TGF-β1信号调控、Mfsd2a功能恢复以及脑血管内皮转胞吞抑制等方向开展研究，以探索保护衰老脑血管功能、延缓认知功能下降的新策略。
